acetylcholín

Odporúčaný termín [?]

Oblasť:

Definícia:

acetyletanolamóniumhydroxid; ester kys. octovej a cholínu, kt. existuje v rozt. ako2-(acetyloxy)-N,N,N-trimetylánamín; Mᵣ 146,23; cholínergikum, neuromediátor, prenášač nervového vzruchu zo zakončení motorických nervov. A. je jedným z mnohých chem. mediátorov prenosu nervového zvruchu v CNS, a to na všetkých synapsiách medzi pregangliovými a postgangliovými autonómnymi vláknami, na postgangliových parasympatikových a niekt. postgangliových sympatikových zakončeniach a na nervosvalovej platničke, kde sa uvoľňuje na nervový podnet. A. sa inaktivuje hydrolýzou katalyzovanou acetylcholínesterázou na acetát a cholín. Látky rezistentné voči hydrolýze účinkom cholínesterázy sa pokladajú za parasympatikomimetiká. Pôsobí na cholínergické receptorydvojakého typu. Tvorba acetylcholínu - a. sa syntetizuje z acetyl-CoA a cholínu v cytoplazme cholínergických nervov, najmä v ich axónových zakončeniach. Acetyl-CoA sa tvorí v mitochondriách viacerými metabolickými cestami. Cholín pochádza z potravy (zelenina, vajcový žĺtok, pečeň a i.) a syntetizuje sa aj de novo v pečeni zo serínu, glycínu a metionínu. Synaptický cholín sa absorbuje priamo z krvi a sčasti vzniká hydrolýzou, najmä fosfatidylcholínu. Spätné vychytávanie (reuptake) a. - synaptický cholín sa absorbuje priamo z krvi a sčasti je produktom hydrolýzy fosfolipidov, najmä fosfatidylcholínu. Najdôležitejším zdrojom cholínu na syntézu je však samotný a., z kt. vzniká hydrolázou účinkom enzýmu acetylcholínesterázy. V procese spätného vychytávania cholín vstupuje z extracelulárneho priestoru naspäť do presynaptického zakončenia. Hydrolýzou uvoľneného a. sa reutilizuje ~ 50 % cholínu na syntézu a. Zvyšok cholínu sa degraduje al. inkorporuje do fosfolipidov. Spätné vychytávanie cholínu v presyntaptickej oblasti sa realizuje vysokoafinitným procesom, kt. závisí od prítomnosti iónov Na⁺. Syntézu a. katalyzuje enzým cholínacetyltransferáza. Je to stabilný, zásaditý globulárny proteín, Mᵣ 68 000. Syntetizuje sa v tele neurónu a prostredníctvom axónového prúdenia sa dostáva do zakončenia axónu. Časť enzýmu sa nachádza voľne v cytoplazme a časť je adherovaná na stene vezikúl. Aktivity enzýmu reguluje spätnoväzbová inhibícia. Enzým má rozdielne väzbové miesta pre substráty (acetyl-CoA, cholín) a pre koncový produkt (a.). Keď sa zvýši koncentrácia a. nad určitú hodnotu, nadviaže sa na enzým, čím sa zmení konfigurácia enzýmu a zníži jeho schopnosť viazať substrát, ako aj rýchlosť jeho syntézy. Tento mechanizmus zabezpečuje optimálnu koncentráciu a. v nervovom zakončení. Uskladňovanie a uvoľňovanie acetylcholínu - v presynaptických zakončeniach je a. prítomný voľne v cytoplazme, ako aj viazaný v synaptických vezikulách (Ø ~ 40 nm). Vo vezikulách sa okrem a. nachádza aj ATP a glykozamínglukán vezikulín, kt. sa pripisuje úloha v stablitázii a. vnútri vezikúl. A. sa z cytoplazmy transportuje do vezikúl pomocou membránového prenášača, kt. pp. utvára elekt. gradient al. sa akumuluje výmenou za cholín, príp. za ióny Na⁺. Nervový vzruch vyvolávajúci depolarizáciu membrány iniciuje fúziu vezikúl s presynapticou membránou a následné uvoľnenie vezikulárneho a. do synaptickej štrbiny. Uvoľňovanie a. je podmienené vstupom vápnikových iónov do nervového zakončenia cez napäťovosenzitívne kanály. Niekoľko stoviek až tisícov fúzovaných vezikúl vyplaví do synaptickej štrbiny množstvo molekúl a., keďže v jednej vezikule sa nacháda ~ 5 - 10 tisíc molekúl a. Za mediátory exocytózy vezikúl sa pokladajú viaceré membránové proteíny, ako je synapsín I a II, synaptoforín, synaptobrevín, synaptofyzín, p65 a možno aj ďalšie. Synastín I (Ia má Mᵣ 88 000, Ib Mᵣ 80 000) je zásaditý proteín s vysokou afinitou k vezikulárnej membráne a viacpočetnými fosforylačnými miestami na amínovom a karboxylovom konci. V defosforylpovanom stave synapsín spája vezikuly so štrukúrami cytoskeletu, a tak zabraňuje ich pohybu smerom k cytoplazmatickej membráne. Vstup iónov Ca²⁺ aktivuje Ca²⁺/kalmodulíndependentnú proteínkinázu II, kt. fosforyluje sypapsín I na karboxylovom konci. V dôsledku toho drasticky klesá afinita synapsínu I k vezikulárnej membráne a uvoľnená vezikula sa dostane do kontaktu s plazmatickou membránou. Fúzia vezikúl s plazmatickou membránou si vyžaduje prítomnosť špecifického G-proteínu (Gr, Mᵣ 20 000 až 25 000). Spätný návrat a. a tvorba vezikúl sú spojené s väzbou synapsínu s membránovým proteínom. Inaktivácia acetylcholínu - návrat postsynaptickej membrány do pokojového stavu si vyžaduje rýchle odstránenie a. zo synaptickej štrbiny, najmä jeho enzýmovou degradáciou a difúziu. Enzým degradujúci a., acetylcholénesteráza (AchE) je glykoproteínový tetramér, Mᵣ 260 000, tvorený 2 α- a 2 β-podjednotkami. Aktívne centrum každej podjednotky má dve väzbové miesta s rozdielnou polaritou. Negat. nabitá oblasť viaže pozit. nabitý kvartérny dusík, kým pozit. nabitá oblasť tvorená serínovým zvyškom viaže acetát. Tak sa molekula a. rozštiepi a uvoľní sa cholín. Ten sa vychytáva presypatickou membránou a acetylovaný enzým sa potom hydrolyzuje, a tým regeneruje. Regenerácia acetylcholínu - a. sa odstraňuje zo synaptickej štrbiny v priebehu zlomku ms, čo zabezpečuje vysoká aktivita enzýmu (počet molekúl premenených 1 molekulou enzýmu dosahuje až 25 000), ako aj vysoký počte molekúl enzýmu (asi 1 molekula enzýmu na 2 cholínergické receptory). AchE tak plní 2 funkcie: na postsynaptickej strane skracuje pôsobenie a. a na presynaptickej strane zabezpečuje dostatočný prísun cholínu potrebného na syntézu a. A. uvoľnený do synaptickej štrbiny tvorí dočasné komplexy s cholínergickými receptormi postsynaptickej membrány a indukuje cholínergické reakcie. A. izoloval angl. biológ Dale (1914). R. 1921 ho na zakončeniach n. vagus zistil. nem. fyziológ Loewi, ako látku, kt. aktivuje susedné bunky (Vagusstoff) a sprostredkúva prenos nervového vzruchu vo všetkých "cholínergických" nervoch (t. j. parasympatikových a motorických). Depolarizuje bunkovú membránu axónu, a tým mení jej permeabilitu (ióny Na⁺ vnikajú do vnútra, K⁺ unikajú von). Histochemická lokalizácia AChE slúži na identifikáciu cholínergických synapsií. Cholínesterázu možno odlíšiť od AChE pomocou špecifických inhibítorov. Po uvoľnení a. z nervových zakončení na synapsiách sa a. viaže na receptor v postsynaptickom neuróne a iniciuje odozvu; potom opúšťa receptor a rýchlo sa degraduje pôsobením AChE. Nervy, v kt. sa uskutočňuje chem. prenos pomocou a., sa nazývajú cholínergické nervy. Patria k nim: 1. motorické (inervujú kostrové svalstvo); 2. pregangliové vrátane nervov inervujúcich dreň nadobličikek; 3. postgangliové parasympatikové; 4. postgangliové sympatikové, kt. inervujú potnéžľazy; 5. niekt. postgangliové sympatikové nervy, kt. inervujú krvné cievy v kostrovom svalstve. Reverzibilným kompetitívnym inhibítorom a. je fyzostigmín, neostigmín, prostgmín; ireverzibilnými nekompetitívnymi inhibítormi sú organofosfáty, napr. nervové jedy soma, tabun a insekticídy, kt. vyvolávajú fosforylciu serínového zvyšku aktívneho centra cholínesterázy. V mozgu je prevaha a. v kôre, hypotalame, difúznom talamovom projekčnom systéme, corpora geniculata lat. Sivá hmota mozgu obsahuje viac a. ako biela hmota. Cholínergické receptory sú najmä v somatosenzorických zrakových a sluchových oblastiach. V experimente sa dokázal vzťah a. k získavaniu, konsolidácii a vybavovaniu pamäťovej stopy. Pri získavaní diskriminácie na jas sa v pokusoch na myšiach zistilo v hipokampe až 400 % zvýšenie a. Po blokáde syntézy a. naftylvinylpyrimidínom vyhaslo naučené správanie. V plazme sa a. nachádza asi v koncentrácii 80 (20 - 300) nmol/l. U astmatikov sa pozorovali zvýšené hodnoty a. v plazme. Na th. použitie sa pripravuje synteticky vo forme hydrochloridu; Termín:Acetylcholinium chloratum. A. je prirodzený mediátor; má všetky M-účinky (podráždenie efektorov parasympatika), ako aj N-účinky (dráždenie vegetatívnych ganglií, depolariácia nervosvalovej platničky). Celkove podaný A. zle preniká hematoencefalickou bariérou, takže centrálne účinky nemá. Pri jednorazovom podaní je účinok rýchly a pre rýchly rozklad aj veľmi krátky. Vzácne sa použía ako vazodilatans pri spastických a obliterujúcich chorobách ciev al. pre negat. dromoropný účinok pri paroxyzmálnej tachykardii v dávkach až 100 mg v čerstvo pripravenom rozt. i. v. A.-HCl má skôr fyziol. a experimentálny význam. Aktivita acetylcholínsterázy je 5-krát vyššia ako aktivita potrebná na včasné odstránenie a. Kumulácia a. by totiž vyvolala pokles TK a kolaps, bronchospazmus a dusenie, črevné koliky, ako aj centrálne kŕče. A. ako cholínergický mediátor pôsobí na 4 zákl. úrovniach: 1. Efektory parasympatika - mus-karínové (M) receptory; má excitačný účinok na žľazy a väčšinu hladkých svalov, inhibičný účinok na srdce a cievnu svalovinu. 2. Bunky vegetatívnych ganglií - a. pôsobí na nikotínové (N) receptory a má excitačný účinok. 3. Nervosvalová platnička - excitačný účinok na N-receptory. 4. Niekt. oblasti CNS. Látky, dráždiace cholínergické receptory sa označujú ako cholinomimetiká. Ich dráždenie M-receptorov cieľových orgánov parasympatika sa označuje ako parasympatikomimetický účinok. Vďaka flexibilnej molekule a. pôsobí na všetky cholínergické receptory. Len na M-receptory pôsobí agonisticky muskarín, blokuje ich atropín. Trocha odlišné vlastnosti majú N-receptory v gangliách (selektívne ich blokuje napr. hexametónium) a v nervosvalovej platničke (selektívne ich blokuje dekametónium).

---